di Francesco Floris
Vent’anni. Tanto è passato per assistere alla rivoluzione copernicana che oggi ridisegna l’universo di prezzi, rimborsabilità e tempi di accesso ai farmaci. BioPharma Network – associazione dei manager del settore farmaceutico – ha deciso di intraprendere un percorso di approfondimento sulle nuove “Linee guida per la compilazione del dossier a supporto della domanda di rimborsabilità e prezzo di un medicinale” emanate dall’Agenzia italiana del farmaco. Un documento nato per far fronte ai cambiamenti – epidemiologici, tecnologici e di mercato – occorsi in un quinto di secolo fanno seguito a un lungo processo di consultazione. La cui ultima pietra miliare era stata scolpita nel 2000 con delibera Cipe (Comitato interministeriale per la programmazione economica). La morale di questo processo? “Il documento fa un enorme passo in avanti per quanto riguarda la chiarezza del processo negoziale – spiega Mario Bruzzone, esperto di regolamentazione farmaci – rendendo più limpidi i rapporti fra amministrazione e aziende farmaceutiche, con il vantaggio indiretto, ma notevole, di rendere più facile per i pazienti trovare prodotti efficaci, rimborsabili e in minor tempo”. Per Mariangela Prada, Patient Access Director di Intexo Società Benefit, Aifa ha allineato “il nuovo modello di dossier agli standard internazionali” introducendo elementi, metodologici e di merito, nel panorama italiano che vanno dal “formato tabellare per la presentazione dei dati clinici, che facilita le comparazioni, alla puntuale descrizione degli aspetti organizzativi, dei test diagnostici, delle infrastrutture necessarie per la somministrazione, dei livelli assistenziali previsti per la nuova introduzione terapeutica”. Fino a valutazioni d’impatto economico-finanziario. Che se in passato si concentravano solo sull’analisi di impatto sul budget ora considerano anche la costo-efficacia “particolarmente importante per le terapie innovative” e introducendo il concetto di “valore terapeutico aggiunto” che non si limita al mero effetto clinico del farmaco – per esempio l’allungamento della prospettiva di vita – ma lascia spazio a parametri come “la qualità della vita stessa, il miglioramento nella gestione del pazienti e il profilo di safety”. Criteri che ora concorrono a determinare il valore e a cascata il prezzo di un farmaco. Un nuovo universo ma con alcuni elementi che richiedono maggiori chiarimenti. “Come tutte le novità apporta aspetti positivi – spiega Andrea Pitrelli, manager esperto di Market Access che offre il punto di vista di aziende e multinazionali di settore – ma anche di maggiore incertezza, collegati proprio alle novità introdotte”. Ora c’è tempo fino al 31 dicembre 2021 prima di entrare nel regime definitivo. Un cuscinetto di tempo che Aifa ha lasciato proprio “per operare correttivi e modifiche frutto dell’esperienza concreta nelle varie negoziazioni per mitigare gli aspetti di maggiore criticità”. True Pharma ha raccolto le voci degli esperti del settore e di mercato, perché dietro il gergo burocratico le nuove linee guida toccano aspetti della quotidianità che influenzano la vita di milioni di italiani, sotto il profilo delle cure, la trasparenza dei rapporti fra industria e istituzioni e i processi produttivi.
Una rivoluzione durata 20 anni. Come si è arrivati fin qui?
La compilazione delle linee guida del dossier a supporto di rimborsabilità e prezzo pone fine a un lungo periodo di incertezza sul modello di regolazione in Italia. Il documento è frutto di un lungo lavoro fra Ministero dell’Economia e delle Finanze, Ministero della Salute, Conferenza Stato-Regioni e i principali soggetti economici coinvolti in modo tale da raggiungere una larga condivisione sul nuovo sistema di negoziazione. Dopo la prima bozza pubblicata sul sito di Aifa, si è deciso di interpellare tutti i portatori d’interesse per presentare proposte e osservazioni. Il 30 dicembre 2020 si è arrivati a un documento condiviso, in larga parte, che di fatto entra in vigore il primo marzo 2021. È previsto che nei primi nove mesi dell’anno si vada a verificare la pratica applicabilità di alcune novità. “Dal 2000 ad oggi – spiega Mario Bruzzone – sono avvenuti profondi cambiamenti nel mondo farmaceutico: nuovi prodotti, nuove terapie, soprattutto nell’oncologia medica, con nuovi criteri di efficacia. Gli addetti ai lavori come istituzioni, aziende e pazienti, erano in attesa di un nuovo documento che disciplinasse organicamente il settore e attuasse le novità intervenute”. Basti considerare, a titolo di esempio, il fenomeno di esplosione dei “farmaci orfani” che rappresentavano una quota marginale del mercato e oggi convogliano il 20% della spesa totale.
Principali novità: prezzo e procedura
Sin dai primi capitoli saltano all’occhio gli elementi di novità. In passato alle aziende veniva lasciato un ampio margine di discrezionalità nella formulazione delle informazioni. Il nuovo modello introduce anche importanti novità, quali, ad esempio, la richiesta di fornire tutti i dettagli della procedura registrativa, informazioni sullo stato brevettuale e regolatorio del prodotto nei Paesi extra Ue e su eventuali scientific advice richiesti ed ottenuti. Tra i nuovi aspetti da descrivere all’autorità regolatoria vi sono “quelli organizzativi, i test diagnostici connessi, le infrastrutture necessarie per la somministrazione, il livello assistenziale previsto per la nuova terapia”. A tal proposito “sarà interessante capire se, ma soprattutto quanto, questi criteri concorreranno alla definizione finale”. La novità più importante riguarda il prezzo: deve riflettere il cosiddetto “valore terapeutico aggiuntivo” del prodotto. È un parametro assolutamente diverso dal costo di produzione o dai benchmark esteri, ma indicatore del valore intrinseco del farmaco nel migliorare l’efficacia clinica sul paziente, portando a un beneficio assoluto in termini di salute. “Solo questo è considerato il prezzo remunerativo – dice Bruzzone – ed è un fattore importante perché in un recente passato si sono immaginati sistemi di valutazione diversi, quindi riportare il tutto a un più corretto giudizio di valore è fondamentale”. Valore che va considerato in maniera estensiva e nell’accezione più ampia possibile: “Non solo e non tanto un effetto clinico come per esempio quante complicazioni vengono evitate con il nuovo farmaco, oppure di quanti anni viene allungata la prospettiva di vita del paziente, ma si dà spazio alla qualità della vita che il nuovo prodotto può garantire, alla più facile gestione del paziente”. La negoziazione si basa su questi due concetti. Primo: il livello del bisogno terapeutico. Secondo: il valore terapeutico aggiuntivo, tenendo conto anche di come lo “stadio” di avanzamento di una patologia può mutare questi due criteri. Cosa sono? Il “bisogno terapeutico” fotografa “quanto la specifica condizione clinica sia oggi priva di valide opzioni terapeutiche e quanto ci sia necessità ci sia di nuove soluzioni” chiarisce Mariangela Prada. Mentre il valore terapeutico aggiunto coglie tutti quei parametri come qualità della vita, gestione dei pazienti, profili di “safety” che danno una visione “olistica” dell’utilità di un farmaco e di riflesso del suo valore.
Tempi
La procedura di negoziazione va conclusa entro 180 giorni, lasso di tempo che può essere interrotto una sola volta fra l’avvio della procedura e la decisione finale presa dal Comitato Prezzi e Rimborsi di Aifa. La delibera Cipe del 2000 fissava confini temporali più stringenti – termini previsti in 90 giorni – ma nei fatti si derogava alle scadenze andando ben oltre. “Sarà interessante capire se vi sarà aderenza a queste tempistiche, che ovviamente influenzano i tempi di accesso a un determinato farmaco per i pazienti” dice Mariangela Prada. Pesa un’incognita che è rappresentata dalla nuova interfaccia elettronica per il deposito online di dossier e pratiche. È attualmente in fase di sviluppo e vanno capite le funzionalità, tanto quanto la risposta del sistema. Anche per ciò che riguarda i contratti fra Autorità e aziende pareva che all’inizio sarebbero stati oggetto di mutazioni radicali. Con Aifa che voleva introdurre grande flessibilità all’interno dei contratti prima della scadenza naturale fissata a 24 mesi. “Oggi – spiega Andrea Petrelli – sembrerebbe che si confermi quella durata con tacito rinnovo se le due parti non ne fanno esplicita richiesta entro termini stabiliti”.
Documentazione e burocrazia. Due facce della stessa medaglia
Il nuovo modello chiede al compilatore (l’azienda) di individuare e definire chi sono i comparatori, cioè quali sono le alternative terapeutiche nel contesto italiano per la popolazione target con riferimento alla patologia in oggetto. Nei fatti quali sono gli “altri” i farmaci utilizzati nella pratica clinica della penisola e lo “standard of care”. Bruzzone illustra come vi sia una “standardizzazione delle valutazioni e delle analisi economiche che si richiedono: sia il budget impact che le eventuali analisi di costo-efficacia, costo-utilità”. Viene specificato come devono essere presentati i dati, vi è una definizione delle fonti e della loro gerarchia, la digitalizzazione della documentazione da inviare. Mentre in passato era il soggetto proponente a formulare le proprie valutazioni. Il nuovo formato in cui vengono richieste le informazioni ha lo scopo di facilitare la valutazione come anche comparazioni tra diverse opzioni. Le nuove linee guida richiedono una breve descrizione degli studi clinici a supporto della rimborsabilità, come spiega Mariangela Prada, sintetizzando il razionale di sviluppo del prodotto e richiamando le principali prove di efficacia e di sicurezza”. Aifa chiede poi di riportare dati e informazioni in formato tabellare per agevolare valutazioni e trasparenza. Con lo stesso spirito, la sezione economica prevede anche il dettaglio su prezzi, costo-terapia, durata del trattamento non solo per il farmaco in domanda ma anche per i comparatori. Ulteriori elementi ai fini della proposta economica e della rimborsabilità sono: tetti di spesa, sconti, MEA (Managed Entry Agreements, accordi di accesso condizionato al mercato che consentono di mettere a disposizione nuovi trattamenti per i pazienti anche in presenza di incertezze, NdR), registri di monitoraggio da affiancare modelli negoziali innovativi.
Criticità
Aifa chiarisce che i produttori devono mettere a disposizione una versione integrale del modello utilizzato nell’analisi, completamente accessibile, e sulla base del quale gli uffici possono rifare di propria mano la stessa analisi al fine di validarla. “Va chiarito meglio da parte dell’Agenzia il peso specifico di questa valutazione rispetto al giudizio finale che verrà espresso e attribuito alla molecola” avverte Andrea Pitrelli. “Preoccupa un po’ il carico di lavoro che gli uffici dovranno gestire vista la mole di informazioni richieste, per cui se anche se l’Agenzia è tenuta a rifare in proprio le analisi questi tempi di valutazione potrebbero allungarsi e non di poco”. Non solo. È stata introdotta l’autocertificazione in relazione alla capacità produttiva. Quindi alla “supply” di prodotto. Il principio di fondo – comprensibile – è una sorta di polizza assicurativa con cui Aifa si garantisce che l’azienda possa rispondere costantemente ai volumi di domanda. Secondo Pitrelli “chi si deve fare carico di mettere l’ultima firma su questa autocertificazione si prende una responsabilità importante poiché si tratta di processi che nella maggior parte dei casi non sono sotto il diretto controllo”. Sempre il meccanismo dell’autocertificazione è quello richiesto sui prezzi praticati all’estero, in relazione alla molecola oggetto del dossier e figli, figli di eventuali accordi e schemi di rimborso fissati su base negoziale-confidenziale fra l’affiliata farmaceutica di un Paese e l’ente regolatore dello stesso. “Risulta critico comunicarlo ad altra autorità – spiega Pitrelli – e non necessariamente per una mancata volontà: su gruppi multinazionali non è detto che la struttura italiana conosca i dettagli di accordi presi fuori dai confini nazionali, come non è detto che sia opportuno fare un paragone in contesti regolatori, fiscali, epidemiologici e di benchmark molto diversi”. Le aziende attendono quindi di capire quanto sia mandatorio per i produttori fare questo tipo di certificazione e che cosa succede all’amministratore delegato, o il country manager per l’Italia, che deve assumersi la responsabilità di apporre la firma per certificare elementi su cui non ha il diretto controllo e che sfuggono alla governance della struttura italiana.
Pitrelli sottolinea anche come il documento fornisca indirizzi per circa sei tipologie di richieste negoziali: in particolare le procedure speciali per i farmaci che rientrano nella 648/96. “Per i farmaci di classe C o Cnn (non negoziati, NdR) per i quali si giustificherebbe un contesto di acquisto diretto bisognerà sottoporsi al medesimo processo negoziale e questo avrà sicuramente delle implicazioni”. Tradotto: nel primo periodo in particolare di applicazione del nuovo contesto regolatorio, potrebbe non essere affatto tutto rose e fiori proprio in virtù delle radicali novità che rompono vent’anni di prassi. Come anche il fatto che siano stati introdotte, fra criteri che determinano il valore di un prodotto, anche le analisi farmaco-economiche. “Si faranno valutazioni di impatto sul budget dei nuovi farmaci proprio richiamandosi alle linee guida internazionali, mentre per quanto riguarda l’analisi di costo-efficacia sembrerebbe non essere al momento mandatoria ma fortemente richiesta e suggerita da Aifa per malattie rare e farmaci orfani”
L’ultima criticità rilevata dall’esperto di Market Access riguarda il valore clinico del farmaco: “Di fatto viene mutuato in tutto e per tutto l’approccio che c’è sui farmaci innovativi. Un approccio che se applicato con la stessa ottica conservativa che Aifa utilizza sui farmaci innovativi, peraltro legati a dei fondi di spesa specifici e dedicati, fa sì che l’attesa di valore da parte del regolatore si alzi notevolmente. Sarà più difficile per le aziende dimostrare determinati benefici e quindi ottenere le condizioni di prezzo, senza considerare tutte quelle categorie di classi di farmaci per aree terapeutiche per le quali è oggettivamente complesso produrre studi comparativi che dimostrino la superiorità di un prodotto sull’altro”. Su questo però Pitrelli sottolinea anche come alcuni correttivi siano già stati introdotti: Tra le tipologie di evidenze che si possono produrre compaiono gli studi osservazionali. Questa è un gran bella novità. Si poteva fare anche in precedenza ma era noto e prassi che il regolatore rilevasse in particolari gli studi clinici registrativi, mentre ora poterli integrare permette di meglio rappresentare il valore del proprio prodotto”. Come un’altra novità riguarda la popolazione target che viene definita anche a partire da dati e fonti di natura amministrativa e pubblici, per meglio contestualizzare valutazioni epidemiologiche sul territorio”.
Cosa manca all’impianto complessivo? “Con un maggior coraggio – riflette Bruzzone da una prospettiva diversa– si sarebbero potuti proporre alcuni aspetti del tutto mancanti: a cominciare dal fatto che non vengono esplicati o sanciti dei principi da seguire per le estensioni delle indicazioni, oppure le indicazioni nelle cosiddette “combo therapy” ovvero le terapie combinate con altri farmaci. Non se ne parlava in passato – come intuibile – ma non se ne parla nemmeno questa volta”. Mancano anche “elementi di riferimento per la negoziazione di nuovi prodotti che sul mercato varranno sempre di più anche sotto il profilo economico, come le ‘Car-T’, oppure tutto l’ambito delle terapie genetiche ‘one shot’ per cui non viene indicata una disciplina di riferimento”. E infine, per Bruzzone, un nodo economico cruciale non viene sciolto. “Una volta individuato il bisogno terapeutico e il valore terapeutico aggiunto, qual è ‘l’asticella’, quale il punto di remunerazione che deve essere dato a partire dagli indicatori? Manca. Al netto di tutto ciò rimane il fatto che rispetto al passato è una ‘riforma’ importante da condividere”.
Una complessità di elementi che attende solo la prova del nove: il confronto con la realtà.
NOTA: i contenuti e le interviste integrali con Mario Bruzzone, Mariangela Prada e Andrea Pitrelli saranno disponibili sui canali social dell’associazione BioPharma Network